As obras deveriam ser entregues em 1943, quando dos festejos do quarto centenário de fundação, mas ocorreram atrasos. A imagem a seguir foi publicada em maio de 1941 na revista Actas Ciba, do Rio de Janeiro, em edição com a história da Santa Casa:

"Santa Casa de Santos. Edifício em construção, a ser inaugurado no 4º centenário - 1943"

Imagem publicada com essa legenda em Actas Ciba nº 5, ano VIII, maio de 1941, página 138

O conjunto, com capacidade para 1.400 leitos e considerado hospital-modelo na época, foi inaugurado em 2 de julho de 1945 pelo presidente Getúlio Vargas.

O hospital é o mais antigo do Brasil, tendo sido instalado por Braz Cubas, o fundador de Santos, em novembro de 1543, no sopé do Outeiro de Santa Catarina, em local onde hoje se situa a Rua Visconde do Rio Branco.

Junto com o hospital, chamado de Todos os Santos, foi criada por Braz Cubas a Irmandade da Misericórdia, com os nobres e a população santista, sob a divisa "Casa de Deus para os homens e porta aberta para o mar", e que se reunia primitivamente na Capela de Santa Catarina, antes de contar com capela própria anexa ao hospital, a de Santa Isabel. Aliás, o hospital surgiu sob a proteção de Santa Isabel, para sempre sua patrona, sendo confirmado (reconhecido) pelo Rei de Portugal em 1551.

Crescendo com a cidade, a benemérita instituição mudou periodicamente de lugar. Em 1665 foi transladada para o segundo prédio (depois transformado em teatro), do Campo da Misericórdia  (depois Largo da Coroação, atual Praça Mauá). Em 1804 funcionou no Quartel Militar, antigo Colégio dos Jesuítas, onde é a atual Praça da República. O Hospital Provisório funcionou no Campo da Chácara, atual Praça dos Andradas, por volta de 1832.

O terceiro prédio foi lançado a 2/7/1835, na provedoria do Capitão Antônio Martins dos Santos e inaugurado na provedoria do Dr. Cláudio Luiz da Costa, a 4/9/1836, incluindo a capela de São Jerônimo, na encosta do morro do mesmo nome (mais tarde rebatizado Monte Serrate). Sofreu várias reformas e aumentos, ganhando a igreja de São Francisco de Paula, por provisão do bispo D. Mateus de Abreu Pereira, no limiar do século XIX.

O suntuoso prédio da Rua São Francisco surgiu em 1903, com a fortuna legada por José Caballero e o apoio do tesoureiro Manoel Martins Patusca. Com o desmoronamento do Monte Serrate, soterrando parcialmente as instalações, a Irmandade começou a pensar em novo local para instalar o hospital.

O prédio mais recente, na então rua (atual avenida) Dr. Cláudio Luiz da Costa, foi inaugurado oficialmente em 2 de julho de 1945:

Inauguração das instalações no Jabaquara, em 2/7/1945
Imagem enviada a Novo Milênio por Ary O. Céllio e publicada em jornal especial da Santa Casa

No detalhe, a área da festividade, junto à escadaria central do hospital:

Imagem enviada a Novo Milênio por Ary O. Céllio

As instalações foram inauguradas pelo presidente Getúlio Vargas:

Inauguração das instalações no Jabaquara, em 2/7/1945
Imagem enviada a Novo Milênio por Ary O. Céllio e publicada em jornal especial da Santa Casa

Ao ser inaugurado em 1945, era já considerado um dos maiores hospitais existentes na América e padrão de eficiência hospitalar:

O complexo hospitalar, cerca de dez anos depois da inauguração:

O sino da antiga igreja, que tem inscrita a data de 1868, está num plinto no jardim da capela da Santa Casa atual: