A localização de Guarujá, isolada, na Ilha de Santo Amaro, com a dificuldade de acesso, através de precários serviços de lanchas e balsas e com a deficiência do atendimento administrativo, fez gerar o espírito de emancipação, que aos poucos seria conquistada.

A 1º de janeiro de 1923 era instituído o Distrito de Paz, que abrangia toda a Ilha de Santo Amaro. A 30 de junho de 1926, o governador Carlos de Campos assinava a lei nº 2.184, que desmembrava Guarujá e instituía a sua Prefeitura Sanitária.

Foi seu primeiro prefeito o santista Juventino Malheiros (que ali residia há muitos anos). A 21 de janeiro de 1931, o interventor federal no Governo do Estado de São Paulo, João Alberto Lins Barros, pelo decreto nº 4.844, extinguiu a Prefeitura Sanitária de Guarujá, reintegrando toda a Ilha de Santo Amaro ao município de Santos.

A 30 de junho de 1934, o governador do Estado, Armando de Salles Oliveira, pelo decreto nº 1.525, criou a Estância Balneária de Guarujá, com Prefeitura subordinada ao Estado, e nomeou seu prefeito o sr. Ciro de Melo Pupo. Seguiram-se outros prefeitos sanitários, entre os quais Artur Costa, José da Costa e Silva Sobrinho e Álvaro Parente.

Em 1947, a nova Lei Orgânica dos Municípios, decorrente da Constituição de 1946, proporcionou nova divisão administrativa e judiciária do Estado, através da qual muitas estâncias balneárias, hidrominerais e climáticas ganharam suas emancipações políticas, sendo transformadas em municípios, e, entre essas, também Guarujá obteve sua emancipação politico-administrativa.

Assim, a 15 de novembro de 1947, realizaram-se as primeiras eleições municipais e a partir de 1º de janeiro de 1948, com seu prefeito eleito, pelo voto direto do povo guarujaense, Guarujá se instalava como município autônomo, definitivamente desmembrado de Santos.

Em 1953, Guarujá ganhava o seu segundo distrito, pois a lei nº 2.456, de 30 de dezembro, assinada pelo governador Lucas Nogueira Garcez, criava o Distrito de Vicente de Carvalho, abrangendo o antigo bairro de Itapema e a várzea do Paicará. Essa denominação objetivou homenagear a memória do grande poeta e jurista santista, que outrora residira em Guarujá e, lá, fora proprietário de diversas áreas. Com a emancipação político-administrativa de Guarujá, Santos sofria, definitivamente, sua primeira perda territorial.