Em 1765, segundo ensaio de reconstituição topográfica da Vila reproduzido em Os Andradas, de Alberto Sousa, a atual Praça da República era formada pela Rua Santa Catarina e Rua Pequena. A Rua Pequena principiava no Pelourinho, o segundo que se construiu em Santos, e ia até à Igreja Matriz, ou ao Largo da Matriz. Contava 59 casas do lado do mar. De 1810 a 1821 chamou-se Setentrional da Matriz e depois apenas Setentrional. Em 1822, ano da Independência, o logradouro era ainda formado pela Rua Setentrional e, do lado oposto, pela Rua Meridional. Também foi chamada por Largo da Cadeia Velha (no trecho que daria origem à Praça Barão do Rio Branco) e, posteriormente, por Largo da Matriz.

Desmembrada em 1810 da Rua Direita, a Rua Meridional começava no Convento do Carmo e terminava no Largo da Matriz. No ano da Independência tinha 21 casas. Paralela à Rua Setentrional, era designada sua 'irmã gêmea'. Primitivamente chamou-se 28 de Setembro e ainda Visconde do Rio Branco. Na Rua 28 de Setembro número 1, em 1883, a Sociedade Humanitária dos Empregados no Comércio de Santos teve sua sede, em duas salas, alugadas de Manuel Dias dos Santos.

28 de setembro é a data em que, em 1871, a princesa Isabel assinou a Lei do Ventre Livre, que libertou os filhos de mulher escrava nascidos a partir daquela data.

Em comemoração à data de 28 de setembro, a Sociedade Emancipadora 27 de fevereiro reuniu-se a 28 de setembro de 1886. Nessa ocasião foi entregue a carta de liberdade à preta Afra, ex-escrava de José Manuel de Vasconcelos, a quem a entidade entregou 350$000, preço exigido pela alforria. Foi também dada liberdade à preta Benedita, que pertencia a Carlos Martins dos Santos.